Йонделис

Инструкция по применению

Международное наименование

Трабектедин (Trabectedin)

Групповая принадлежность

Описание действующего вещества (МНН)

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство.

Представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника (Ecteinascidia turbinate).

Подавляет транскрипцию генов. Связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции, ДНК-связывающие белки и механизмы репарации ДНК, что приводит к нарушению клеточного цикла.

Оказывает антипролиферативное действие в культурах клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника, меланому.

Показания

Распространенная саркома мягких тканей (при отсутствии чувствительности к антрациклинам и ифосфамиду или противопоказании к их применению). Эффективность показана преимущественно при липосаркоме и лейомиосаркоме.

Противопоказания

Гиперчувствительность, активная инфекция (тяжелая или неконтролируемая), ХПН (КК менее 30 мл/мин), беременность, период лактации, активность КФК более 2.5 раза от верхней границы нормы (ВГН), гипербилирубинемия, одновременный прием с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, этанолом, одновременная вакцинация для профилактики желтой лихорадки.

Побочные действия

Частота: очень часто – более 1/10; часто – более 1/100 и менее 1/10; нечасто – более 1/1000 и менее 1/100; редко – более 1/10000 и менее 1/1000; очень редко – менее 1/10000, включая единичные сообщения.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто – повышение активности КФК, гиперкреатининемия, гиперальбуминемия; часто – снижение массы тела.

Со стороны органов кроветворения: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизгевзия, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, запор, гипербилирубинемия, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ; часто – диарея, стоматит, боль в животе, диспепсия.

Со стороны кожных покровов: часто – алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто – миалгия, артралгия, боль в спине.

Со стороны обмена веществ: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение аппетита, гипокалиемия.

Со стороны ССС: часто – снижение АД, .

Прочие: очень часто – усталость, астения; часто – лихорадка, отек, в т.ч. периферический, реакции в месте инъекции, инфекции.

Постмаркетинговый опыт: некроз окружающих тканей при экстравазации.

Применение и дозировка

В/в в течение 24 ч через центральный венозный катетер. Начальная доза – 1.5 мг/кв.м площади поверхности тела каждые 3 нед.

Вводят только при абсолютном числе нейтрофилов – 1500/мкл и более, тромбоцитов – 100 тыс./мкл и более, Hb -90 г/л и более, билирубине в плазме крови не должен превышать ВГН, ЩФ – не более 2.5 раз выше ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно связанном с поражением костной системы, необходимо определить активность ферментов – 5-нуклеотидазы или ГГТ), АЛТ и АСТ не более 2.5 раз выше ВГН, альбумине – более 25 г/л.

Повторные инфузии можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев, либо инфузию откладывают (вплоть до 3 нед) до достижения соответствующих лабораторных показателей. Препарат вводят в той же дозе (при отсутствии др. негематологических нежелательных явлений 3-4 ст).

При сохранении токсичности более 3 нед следует рассмотреть возможность отмены лечения.

В течение первых двух 3-недельных циклов лечения билирубин, активность ЩФ, КФК, АЛТ и ACT следует контролировать еженедельно, при последующих циклах – 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/кв.м при появлении хотя бы одного из следующих явлений: нейтропении менее 500/мкл (сохраняющейся более 5 дней или сопровождающейся лихорадкой или инфекцией), тромбоцитопении менее 25 тыс./мкл, повышении концентрации билирубина выше ВГН и/или активности ЩФ более 2.5 раз выше ВГН, повышении активности ACT или АЛТ более 2.5 раз выше ВГН, при не нормализовавшихся к 21 дню цикла побочных явлениях 3-4 ст. тяжести (тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности, повторное ее повышение в последующих циклах не рекомендуется.

При появлении токсических реакций в последующих циклах доза может быть далее снижена до 1 мг/кв.м.

При появлении очередной необходимости снижения дозы, следует рассмотреть возможность отмены лечения.

При печеночной недостаточности возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности.

Для профилактики рвоты проводят премедикацию ГКС (дексаметазон 20 мг в/в за 30 мин перед каждой инфузией), при необходимости могут применяться дополнительно противорвотные ЛС.

Особые указания

Лечение проводят под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

При печеночной недостаточности повышается риск гепатотоксичности, поэтому за пациентами с клинически значимым поражением печени (активным хроническим гепатитом) требуется наблюдение и при необходимости коррекция дозы. Максимальная активность ACT и АЛТ достигается через 5 дней. Токсичность снижается до приемлемой или исчезает к 14-15 дню, только в менее 2% циклов для ее нормализации требуется более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдается тенденция к снижению активности ACT и АЛТ.

Гипербилирубинемия 1-2 ст. отмечается у 23% больных, 3 ст. – у 1%. Максимальная концентрация билирубина достигалась через 7 дней после начала повышения концентрации билирубина, через неделю показатели билирубина нормализуются.

Смертность больных вследствие поражения печени не превышала 1%.

При гипербилирубинемии очередную инфузию трабектедина следует отменить.

Больным с повышенной активностью ACT, АЛТ или ЩФ между циклами введения может потребоваться снижение дозы.

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать КК.

До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу.

При развитии лихорадки следует незамедлительно начать активную поддерживающую терапию.

Иногда может развиваться рабдомиолиз, особенно при наличии миелотоксичности, тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности.

В случае развития рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию (нагрузка жидкостью, защелачивание мочи, диализ). Введение трабектедина прекращают до полного купирования рабдомиолиза.

При появлении любой из форм токсичности следует контролировать состояние больного.

Рекомендуется проводить инфузию только через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции.

Применение трабектедина во время беременности может вызывать врожденные дефекты у плода.

Женщины детородного возраста и мужчины должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) и 5 (мужчины) мес после окончания лечения.

При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать пациента о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития необратимой импотенции.

В виду высокой токсичности при приготовлении раствора необходимо пользоваться защитными средствами, включая маску, перчатки и очки.

Беременные женщины не должны работать с данным ЛС.

При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды.

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, поэтому одновременное применение ингибиторов этого фермента (кетоконазол, флуконазол, ритонавир, кларитромицин) может ослаблять метаболизм и повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует учитывать риск развития токсичности.

Применение индукторов изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) может снижать системное действие трабектедина.

Трабектедин является субстратом P-гликопротеина, поэтому одновременное применение ингибиторов P-гликопротеина (циклоспорин, верапамил), может изменять распределение и/или выведение ЛС.


Напишите свой комментарий


17 и 3 (антиспам защита)



(только цифры 0-99)




Что больше всего обсуждают?